目前癌症和心脑血管疾病已经占据全世界主要死因的前两位，虽然近年来对于癌症的相关研究已经取得了很大的进步，但是现有的抗肿瘤药物存在高毒性、易产生耐药性等缺点。因此研究新型靶向药物和满足全新治疗手段所需求的药物已成为全球药业公司和各国政府的关注重点和未来研究发展的方向。随着分子生物学技术的进展和从细胞受体与增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制认识的进一步深入，针对细胞受体，关键基因和调控分子为靶点的“分子靶向治疗”治疗已进入临床。酪氨酸激酶抑制剂是小分子靶向抑制剂，能够渗透过细胞膜并靶向肿瘤细胞和周围内皮和血管激酶受体的特定部位，从而阻断细胞增殖信号传导途径。酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点和多靶点酪氨酸激酶抑制剂，多靶点酪氨酸激酶抑制剂通过抑制多种传导通路达到抗肿瘤作用，相对于前者，其可以克服单靶点药物的易产生耐药性等缺陷，治疗效果明显优于单靶点药物，在疗效及患者耐受性方面都有很大优势。因此，以酪氨酸激酶为靶点进行的药物研发成为国际上抗肿瘤药物研究的热点和肿瘤防治药物重要的研究方向。 仑伐替尼是由日本卫材公司研发的一种口服多靶点络氨酸激酶抑制剂，2015年2月，FDA批准其用于治疗甲状腺癌，2016年5月，FDA批准其联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。2018年8月FDA获准其用于不可切除的肝细胞癌患者一线治疗，2018年9月4日该药被中国国家药品监督管理局正式批准在国内上市。更为重要的是，该药在治疗由乙肝诱发的肝癌方面效果尤其出色，更适用于中国肝癌患者，为我国晚期肝癌患者提供新的治疗药物。

 

  仑伐替尼由取代喹啉环、取代对氨基酚与取代环丙胺三个主要片段组成，结构比较复杂，制备难度较高，目前合成主要卫材公司开发的路线，该路线步骤过长，原料不易得，易产生不易分离的杂质，总收率过低，成本高，不适合工业化生产。本成果研究并得到了一条生产简便的周期短、操作简单，安全，收率高的生产仑伐替尼的制备工艺，该工艺方法克服了目前制仑伐替尼原料药工艺的技术瓶颈和专利工艺存在的缺陷，大大降低了专利工艺的功耗，同时将产物制成有机酸盐，也大大降低了产物变质的风险。我们已用该成果工艺进行了小规模放大生产，整个工艺条件温和，稳定，工艺的总收率能达40%，产品品质优于USP质量标准，其原料成本不到1500元/公斤。总体水平处于国内领先、国际先进水平。

 

成果形式：新技术、新工艺

 

技术指标：

 

（（1）采用该工艺制备仑伐替尼的总收率达40%以上。

 

（2）按该工艺制备的仑伐替尼为白色固体，纯度大于99%，成品杂质总量低于1.0%。

 

（3）产品品质完全符合或优于USP关于仑伐替尼的质量标准。

 

（4）全部采用国产原材料，生产每公斤仑伐替尼原料成本不超过1500元。

 

创新点：

 

（1）一条技术领先优势明显的制备仑伐替尼的新工艺设计了一条经4步制备仑伐替尼的工艺，该工艺步骤少，收率高，稳定、操作简单、安全，总收率能

 

达40%以上。

 

（2）采用自制新的催化剂催化胺酰化反应在胺酰化工艺中，创新性地采用自制的催化剂，反应时间由15 h缩短至0.5 h；产率达90%以上。

 

（3）一锅氨化工艺采用胺酰化与氨化一锅反应工艺，高收率地得到氨化产物。后处理中创新性地加入无机盐，使生成物析出快速、充分，从而能以90%以上的高收率制备氨化产物。

 

（4）成品中杂质含量的控制方法巧妙地将产物制成有机酸，大大降低了产物变质的风险，克服了因产品变质易产生的杂质的难题。使产品纯度高，杂质含量低，较易达到EP7.0的质量标准。

 

（5）先进的晶型控制方法研究并得到了操作简单的晶型转换控制方法，能较好地得到仑伐替尼USP要求的晶型。成熟程度：成熟

 

合作方式：技术开发、技术咨询、技术服务